Rákellenes Fémkomplexek biospeciációja

A PROJEKT bemutatása

A tumoros megbetegedések még mindig a vezető halálokok egyike az egész világon. A kemoterápia, a sebészet mellett, számos ráktípus esetén hatékony. A rákellenes szerek hatásosságát és alkalmazhatóságát azonban gyakran korlátozza az egészséges szövetek és szervek felé mutatott toxicitásuk és a kialakuló rezisztencia. Így, az újabb hatásos, alacsonyabb kockázatú és szelektív terápiás szerek fejlesztésére még mindig fontos feladata a kutatóvegyészeknek.

A ciszplatin, cisz-[PtCl₂(NH₃)₂] klinikai alkalmazásának sikere elsősorban petefészek-, és hererák kezelésében első-, másod-, harmadvonalbeli ill. kombinált kemoterápiában ösztönözte az újabb típusú antitumor fémkomplexek előállítását és tesztelését, melyek várt mellékhatása kisebb. Ennek eredményeképpen került ma már forgalomba pl. a platina(II)-tartalmú carboplatin, oxaliplatin.

A nem-platina alapú fémkomplexek közül a legígéretesebbek a különböző klinikai fázisokban (I/II) lévő ruténium(III) és gallium(III) komplexek. (Pl. ruténium(III): NAMI-A, KP1019, KP1339; gallium(III): trisz(3-hidroxi-2-metil-4H-pirán-4-onáto)Ga(III) (trisz(maltoláto)Ga(III)) és a trisz(8-kinolináto)Ga(III) (KP46)). Ugyanakkor számos ruténium(II), vanádium(IV/V), vas(II/III) és réz(II) komplex is hatékonynak bizonyult in vitro és in vivo kísérletekben.    

Az antitumor fémkomplexek önálló vagy kombinált terápiában való alkalmazása során a vegyületek kiindulási formája a konvencionális szerves hatóanyagoktól eltérően akár lényegesen különbözhet a hatásostól, a szervezetben lejátszódó biotranszformációs folyamatok következtében. Ezért gyakran „prodrug” tekinthetők. A fémkomplexek alkalmazásával szembeni idegenkedés egyik oka, hogy a hatásmechanizmusuk általában összetett, nehezebben tanulmányozható. Emiatt nehezebb a fémkomplexek terápiás bevezetése a gyakorlatba a hagyományos szerves farmakonokhoz képest. A fémkomplexek oldatbeli viselkedésének és az emberi szervezetben lévő bioligandumokkal való kölcsönhatásuknak az ismerete nagyban hozzájárul a hatásmechanizmus megértéséhez és a sikeres gyógyszerfejlesztéshez. Munkám során bizonyítottan (vagy potenciálisan) hatásos új fejlesztésű fémkomplexek biotranszformációs folyamatait és biospeciációját vizsgáljuk.

A  kutatás célja, a tudományos téma újszerűsége, munkamódszerek, kutatási infrastruktúra:

A rákterápiában használt vagy használni kívánt bizonyítottan hatásos fémkomplexek aktív formája a fiziológiás körülmények között nagyon sokszor különbözik a szilárdan előállított és ebben a formában jellemzett megjelenési formájától a szervezetben (pl. emésztőrendszer, vérszérum, citoszol) lejátszódó biotranszformációs folyamatok következtében. Ezen folyamatok megismerése alapvetően fontos, hogy megjósoljuk a gyógyszerjelölt fémkomplex sorsát, azaz farmakokinetikáját az emberi szervezetben. A hagyományos szerkezet-aktivitás kapcsolatok (SAR) feltérképezése is igényli, hogy ismerjük a fémkomplexek vizes oldatbeli megjelenési formáját, azaz a jelenlévő komplexféleségek sztöchiometriáját, stabilitását. Emellett vizsgálni kell a potenciális endogén vegyületekkel, mint a vérszérum kis és nagy molekulatömegű komponenseivel (pl. humán szérum albumin) való kölcsönhatásokat is. Ennek következtében felmerül az igény ezen kölcsönhatások minél szélesebb körű feltárására, kvantitatív leírására. A meghatározott stabilitási állandók birtokában pedig (matematikailag és kémiailag) modellezni tudjuk a biológiailag releváns koncentrációviszonyok és bioligandumok jelenlétében a fémkomplexek viselkedését, melynek direkt mérése gyakran nem is valósítható meg vagy nehézkes. A termodinamikai vizsgálatok teljes hiánya jellemző az irodalomban az általunk vizsgálni kívánt rákellenes fémkomplexek esetén.

• Ródium(III) és platina(II)komplexek

• Gallium(III)komplexek

• Kalkogénszemikarbazon komplexek

Módszerek, infrastruktúra:

A fémkomplexek oldategyensúlyi vizsgálatát klasszikus módszerekkel végezzük, melynek feltételei adottak a kutatócsoportunkban vagy egyetemünkön: pH-metria, UV/látható spektrofotometria, cirkuláris dikroizmus (CD) spektroszkópia, ¹H NMR és együttműködés révén ESR (May Nóra, Budapest, MTA-TTK). Redox aktív fémkomplexek (Fe(III), Cu(II)) esetén ciklikus voltammetriás mérésekkel határoznánk meg a formál potenciálokat. A Ga(III) komplexek esetén kiemelt szerepe lesz a fluorimetriás vizsgálatoknak. A komplexek szállítófehérjékkel való kölcsönhatását elsősorban fluorimetriásan, ultraszűréssel (UV vagy ICP-MS), UV/látható spektrofotometriásan, STD-NMR (Hetényi Anasztázia) és CD technikákkal vizsgáljuk.

A vizsgált ligandumok ill. komplexek egy része kereskedelmi forgalomban kapható, vagy együttműködő partnereinktől kapjuk (University of Vienna: Prof. Bernhard K. Keppler, Dr. Christian Kowol, Dr. Wolgang Kandioller, Prof. Vladimir B. Arion; MTA Membránbiológiai Kutatócsoport, Budapest: Dr. Szakács Gergely; University of Auckland: Dr. Christian G. Hartinger; Lisbon University: Dr. Ana Isabel Tomaz).