Porfirin származékok anti-HIV-1 aktivitásának előrejelzése mennyiségi szerkezet - hatás összefüggések alkalmazásával

Vanyúr Rozália, Héberger Károly, és Jakus Judit

MTA Kémiai Kutatóközpont, Kémiai Intézet, Biooxidációs Csoport 1525 Budapest, Pf 17.

Csoportunk egyik kutatási területe fotodinamikus aktivitással rendelkező porfin-vázas vegyületek biológiai aktivitásainak vizsgálata és előrejelzése [1].

Ebben a tanulmányban a vegyület csoport egy nem fotodinamikus effektuson alapuló biológiai aktivitásának irodalomban közölt adatait [2] elemeztünk a molekulaszerkezetre jellemző változók függvényében. Munkánkban 20 molekulát vizsgáltunk. A modelleket 17 vegyület szerkezet-aktivitás összefüggése alapján építettük meg, majd a fennmaradó 3 molekulára alkalmaztuk. A molekulák geometriai optimalizálását és konformáció analízisét HyperChemâ programmal végeztük. A 3 dimenziós szerkezetek és a biológiai aktivitások adatbázisba rendezéséhez az Isisä/Base programot használtuk. A felhasznált elméleti leíró változókat a 3DNET programmal számítottuk ki.

Többszörös lineáris regresszió (MLR), parciális legkisebb négyzetek (PLS) és mesterséges ideghálózat (ANN) számítási módszerekkel 87 elméleti leíró változóból választottunk. A biológiai aktivitások leírása illetve előrejelzése szempontjából fontos deszkriptorok kombinációival modelleket építettünk.

A mesterséges ideghálózat alkalmazásával nagyon jó modelleket kaptunk az vizsgált biológiai aktivitás leírására (modell ANN_I: R²=0.9982, modell ANN_II: R²=0.9541) és előrejelzésére (modell ANN_I: Q²=0.846, modell ANN_II: Q²=0.770). Az ellenőrzött modellekkel megbecsültük 3 – a változókiválasztási és a modellépítő eljárásban részt nem vevő – vegyület anti-HIV-1 aktivitását (modell ANN_I: Q²=0.612, modell ANN_II: Q²=0.787).

A vizsgált biológiai aktivitás előrejelzésére alkalmas paraméterek a kémia kötés rotációs szabadsági foka és a kettőskötés ekvivalens deszkriptor. Ezek mellett, a három változós modellek vagy a tetrapyrrol molekula HOMO pályaenergiáját vagy egy, a molekula méretére jellemző WHIM deszkriptort is tartalmaznak.

Mindent összevetve elmondhatjuk, hogy a mesterséges ideghálózat alkalmazásával jól előrejelezhető az anti-HIV aktivitás. A bemutatott modellek alkalmasak a tanulmányban nem szerepelt porfin-vázas és rokon vegyületek tesztelésére. A megbecsülhető biológiai aktivitások alapján kiválaszthatók azok a molekulák amelyek alkalmazásával a HIV-1 vírus fertőzés nagy valószínűséggel megakadályozható.

Irodalom:

[1] Vanyúr R, Héberger K, Kövesdi I, Jakus J. Prediction of tumoricidal activity and accumulation of photosensitizers in photodynamic therapy using multiple linear regression and artificial neural networks. Photochem. Photobiol., 75, (2002) 471-478.

[2] Debnath, A.K.; Jiang, S.; Strick, N.; Lin K.; Haberfield, P.; Neurath, A.R. Three-dimensional structure-activity analysis of a series of porphyrin derivatives with anti-HIV-1 activity targeted to the V3 loop of the gp120 envelope glycoprotein of the human immunodeficiency virus type 1. J. Med. Chem. 37, (1994) 1099-1108.